Prostaglandin

Rozbalit box

Obsah boxu

Šablona:Infobox - biochemie Prostaglandiny (zkratka PG) jsou skupinou lipidových fyziologicky aktivních látek, které se v těle chovají podobně jako hormony, ale na rozdíl od nich nepůsobí na vzdálené orgány, nýbrž lokálně, v místě svého vzniku. Patří mezi eikosanoidy, deriváty dvacetiuhlíkatých polynenasycených mastných kyselin (nejčastěji kyseliny arachidonové). Prostaglandiny se podílejí na obrovském množství tělesných procesů, včetně regulace zánětu, bolesti, horečky, krevního tlaku, srážení krve, funkce ledvin a indukce porodu. Jejich syntéza je klíčovým cílem pro širokou škálu léků, zejména nesteroidních antiflogistik (NSAID), jako je ibuprofen nebo aspirin.

📜 Historie a objev

První indicie o existenci prostaglandinů se objevily ve 30. letech 20. století. Dva nezávislé týmy – švédský fyziolog Ulf von Euler a britský farmakolog M. W. Goldblatt – si všimly, že extrakty z lidského semene a semenných váčků mohou vyvolat silné kontrakce hladké svaloviny a snižovat krevní tlak. Von Euler se mylně domníval, že tato látka pochází z prostaty, a proto ji pojmenoval prostaglandin. Tento název se udržel, i když se později ukázalo, že prostaglandiny jsou produkovány téměř všemi buňkami v těle.

Skutečný průlom nastal v 60. letech, kdy švédští biochemici Sune Bergström a Bengt Samuelsson na Karolinska Institutet úspěšně izolovali a určili chemickou strukturu prvních prostaglandinů (PGE1 a PGF1α). Zjistili, že jejich základem je dvacetiuhlíkatá mastná kyselina.

V roce 1971 britský farmakolog John Vane učinil zásadní objev, když prokázal, že aspirin a jemu podobné léky fungují tak, že blokují enzym cyklooxygenázu (COX), který je nezbytný pro syntézu prostaglandinů z kyseliny arachidonové. Tento objev konečně vysvětlil mechanismus účinku více než 70 let starého léku a otevřel dveře pro vývoj nových, cílenějších léků.

Za své průkopnické práce na prostaglandinech a příbuzných látkách obdrželi Sune Bergström, Bengt Samuelsson a John Vane v roce 1982 Nobelovu cenu za fyziologii a lékařství.

🧬 Biosyntéza

Syntéza prostaglandinů je komplexní proces, který začíná uvolněním prekurzorové mastné kyseliny z buněčné membrány.

1. Uvolnění kyseliny arachidonové: V reakci na různé stimuly (např. poranění, zánětlivé signály, hormony) je aktivován enzym fosfolipáza A2. Tento enzym "vystřihne" kyselinu arachidonovou z fosfolipidů, které tvoří buněčnou membránu.
2. Cyklooxygenázová dráha: Uvolněná kyselina arachidonová je substrátem pro klíčový enzym zvaný cyklooxygenáza (COX). Existují dvě hlavní izoformy tohoto enzymu:
3. **COX-1:** Je konstitutivně (stále) exprimována ve většině tkání. Podílí se na základních "údržbových" funkcích, jako je ochrana žaludeční sliznice, regulace průtoku krve ledvinami a agregace krevních destiček.
4. **COX-2:** Je inducibilní, což znamená, že její produkce se masivně zvyšuje při zánětu, bolesti nebo horečce. Je hlavním zdrojem prostaglandinů podílejících se na zánětlivé reakci.
5. Vznik PGH2: COX enzymy přeměňují kyselinu arachidonovou na nestabilní meziprodukt, prostaglandin H2 (PGH2).
6. Specifické syntázy: PGH2 je následně rychle přeměněn různými tkáňově specifickými enzymy (syntázami) na finální biologicky aktivní prostanoidy:
7. * Prostaglandiny (PGE2, PGD2, PGF2α)
8. * Prostacyklin (PGI2)
9. * Tromboxan (TXA2)

Alternativní cestou zpracování kyseliny arachidonové je lipoxygenázová dráha, která vede k produkci leukotrienů, dalších důležitých mediátorů zánětu, zejména u astmatu a alergických reakcí.

⚙️ Typy a funkce

Prostaglandiny jsou velmi rozmanitá rodina molekul s často protichůdnými účinky, které závisí na typu prostaglandinu, tkáni a receptoru, na který se vážou.

Prostaglandin E2 (PGE2)

Pravděpodobně nejlépe prozkoumaný prostaglandin s klíčovou rolí v mnoha procesech:

• Zánět: Způsobuje rozšíření cév (což vede k zarudnutí a pocitu tepla) a zvyšuje propustnost cévní stěny (což vede k otoku).
• Bolest: Přímo bolest nevyvolává, ale senzibilizuje (zvyšuje citlivost) periferní nervová zakončení (nociceptory) na jiné bolestivé podněty, jako je bradykinin nebo histamin.
• Horečka: Působí na termoregulační centrum v hypotalamu a "přestavuje" tělesný termostat na vyšší teplotu.
• Ochrana žaludku: Stimuluje buňky žaludeční sliznice k produkci ochranného hlenu a hydrogenuhličitanů a zároveň snižuje sekreci žaludeční kyseliny.
• Porod: Způsobuje zrání děložního hrdla a vyvolává děložní kontrakce.

Prostacyklin (PGI2)

Produkován především buňkami výstelky cév (endotel).

• Inhibice agregace krevních destiček: Je to nejúčinnější známý endogenní inhibitor shlukování destiček, čímž brání vzniku krevních sraženin.
• Vazodilatace: Silně rozšiřuje cévy a snižuje krevní tlak.

Tromboxan A2 (TXA2)

Produkován hlavně krevními destičkami. Je funkčním protikladem prostacyklinu.

• Stimulace agregace krevních destiček: Podporuje jejich shlukování a je klíčový pro vytvoření primární hemostatické zátky při poranění cévy.
• Vazokonstrikce: Způsobuje stažení cév.

Rovnováha mezi prostacyklinem (PGI2) a tromboxanem (TXA2) je klíčová pro udržení zdravého cévního systému.

Prostaglandin F2α (PGF2α)

• Kontrakce hladké svaloviny: Způsobuje silné stahy dělohy (využití v porodnictví) a průdušek (může přispívat k astmatickým záchvatům).
• Luteolýza: U mnoha savců (ale ne primárně u člověka) způsobuje zánik žlutého tělíska ve vaječníku, což je klíčové pro regulaci estrálního cyklu.

Prostaglandin D2 (PGD2)

• Alergické reakce: Uvolňován žírnými buňkami při alergické reakci, způsobuje bronchokonstrikci a vazodilataci.
• Regulace spánku: Podílí se na navození přirozeného spánku.

🩺 Klinický význam a farmakologie

Vzhledem k jejich ústřední roli v bolesti, zánětu a horečce jsou prostaglandiny hlavním cílem farmakologické intervence.

Inhibitory syntézy prostaglandinů

• Nesteroidní antiflogistika (NSAID): Léky jako ibuprofen, diklofenak, naproxen nebo aspirin blokují enzymy COX-1 i COX-2. Tím snižují produkci všech prostaglandinů, což vede k jejich analgetickým, protizánětlivým a antipyretickým (proti horečce) účinkům.
• Nežádoucí účinky NSAID: Protože blokují i "ochranný" enzym COX-1, mohou způsobovat poškození žaludeční sliznice vedoucí k žaludečním vředům a krvácení. Mohou také poškodit funkci ledvin.
• Selektivní COX-2 inhibitory (koxiby): Byly vyvinuty s cílem snížit gastrointestinální nežádoucí účinky, protože cílí primárně na "zánětlivý" enzym COX-2. Ukázalo se však, že narušením rovnováhy mezi prostacyklinem a tromboxanem mohou zvyšovat riziko kardiovaskulárních příhod, jako je infarkt myokardu nebo mrtvice.

Analogy prostaglandinů

Syntetické látky napodobující účinky přirozených prostaglandinů se používají v řadě léčebných aplikací:

• Misoprostol (analog PGE1): Používá se k prevenci žaludečních vředů u pacientů užívajících NSAID a také v gynekologii a porodnictví k indukci porodu nebo umělého přerušení těhotenství.
• Latanoprost, Bimatoprost (analogy PGF2α): Oční kapky používané k léčbě glaukomu (zeleného zákalu). Zvyšují odtok nitrooční tekutiny a tím snižují nitrooční tlak.
• Alprostadil (PGE1): Používá se k léčbě erektilní dysfunkce (aplikuje se přímo do penisu) a v pediatrii k udržení otevřené ductus arteriosus u novorozenců s určitými vrozenými srdečními vadami před operací.
• Epoprostenol (syntetický PGI2): Podává se intravenózně k léčbě závažné plicní hypertenze.

🔬 Receptory

Prostaglandiny vykonávají své účinky vazbou na specifické receptory na povrchu cílových buněk. Tyto receptory patří do velké rodiny receptorů spřažených s G-proteinem. Aktivace receptoru spustí uvnitř buňky kaskádu signálních drah, která vede k výsledné fyziologické odpovědi. Existuje několik hlavních typů prostanoidních receptorů, pojmenovaných podle prostaglandinu, na který nejlépe reagují:

• DP receptory (pro PGD2)
• EP receptory (pro PGE2, existují 4 podtypy EP1-EP4 s různými funkcemi)
• FP receptory (pro PGF2α)
• IP receptory (pro PGI2)
• TP receptory (pro TXA2)

Různorodost účinků prostaglandinů je dána nejen existencí různých typů PG, ale také expresí různých typů a podtypů receptorů v různých tkáních.

💡 Pro laiky

Představte si prostaglandiny jako malé, lokální "vzkazy" nebo "lepící papírky", které si buňky předávají mezi sebou ve svém bezprostředním okolí. Na rozdíl od hormonů, které jsou jako dopisy posílané krevním řečištěm na dlouhé vzdálenosti, prostaglandiny fungují jen "v sousedství".

• Když se zraníte: Buňky v místě poranění začnou okamžitě produkovat prostaglandiny. Tyto "vzkazy" řeknou cévám, aby se rozšířily (což způsobí zarudnutí a teplo) a staly se propustnějšími (což způsobí otok). Zároveň zvýší citlivost nervových zakončení, takže cítíte bolest. To vše je součástí obranné a hojivé reakce těla.
• Když máte horečku: Při infekci tělo produkuje prostaglandiny v mozku, které fungují jako signál pro "přepnutí termostatu" na vyšší teplotu. Horečka pomáhá imunitnímu systému bojovat s infekcí.
• Ochrana žaludku: V žaludku prostaglandiny neustále zanechávají "vzkazy", které nařizují buňkám vyrábět ochranný hlen.
• Jak fungují léky proti bolesti (např. Ibalgin): Tyto léky fungují jako "guma", která maže schopnost buněk tyto "vzkazy" (prostaglandiny) vytvářet. Když se vzkazy o bolesti a zánětu nepředají, příznaky zmizí. Problém je, že tato "guma" smaže i ty ochranné vzkazy v žaludku, a proto mohou tyto léky při častém užívání způsobit žaludeční potíže.

Šablona:Aktualizováno