NMDA receptor

Rozbalit box

Obsah boxu

NMDA receptor (N-methyl-D-aspartátový receptor) je specifický typ iontového kanálu v nervové soustavě, který je aktivován hlavním excitačním neurotransmiterem mozku – glutamátem.

Patří do rodiny ionotropních glutamátových receptorů (spolu s AMPA a kainátovými receptory), ale od svých příbuzných se liší unikátními vlastnostmi, které z něj činí klíčový nástroj pro **paměť** a **učení**. Je to tzv. "koincidenční detektor" – k jeho otevření nestačí jen chemický signál, ale musí být splněna i podmínka elektrické aktivity neuronu.

NMDA receptor propouští do buňky kationty vápníku ($Ca^{2+}$). Právě vápník pak uvnitř neuronu spouští kaskádu biochemických změn, které vedou k posílení spoje mezi neurony (tzv. dlouhodobá potenciace neboli LTP). Tento proces je považován za buněčný podklad paměti. Na druhou stranu, nadměrná aktivace těchto receptorů vede k toxickému nadbytku vápníku a smrti buňky (excitotoxicita), což hraje roli u mrtvice, Alzheimerovy choroby a delirium tremens.

🔐 NMDA pro laiky: Dveře se dvěma zámky

Proč je tento receptor tak slavný? Protože funguje jako chytrá brána, která se neotevře každému. Představte si neuron jako dům a NMDA receptor jako dveře.

**Běžné receptory (AMPA):** Jsou jako dveře na fotobuňku. Přijde host (glutamát), dveře se otevřou. Tečka.
**NMDA receptor:** Jsou to bezpečnostní dveře se **dvěma zámky**, které se musí odemknout najednou.
- **Zámek 1 (Chemický):** Musí přijít klíč – glutamát (a jeho pomocník glycin).
- **Zámek 2 (Elektrický):** Ve dveřích stojí vyhazovač – iont hořčíku ($Mg^{2+}$). Ten tam sedí a blokuje průchod, i když je glutamát přítomen. Vyhazovač odejde jen tehdy, pokud je v domě už "párty" (neuron je silně elektricky aktivní / depolarizovaný).

- Co to znamená pro paměť?**

Díky tomu receptor pozná **souvislost**. Otevře se jen tehdy, když spolu mluví dva neurony intenzivně.

Příklad: Vidíte tvář (neuron A pálí glutamát) a slyšíte jméno (neuron B je aktivní a odstraní hořčík). Protože se to stalo naráz, NMDA se otevře, vteče vápník a mozek si řekne: "Tohle patří k sobě, ten spoj musím zpevnit." To je asociativní učení.

⚙️ Struktura a Mechanismus

NMDA receptor je heterotetramer (složený ze 4 podjednotek), obvykle dvou podjednotek **GluN1** a dvou podjednotek **GluN2** (A-D).

1. Ko-agonisté: Nestačí být sám

K aktivaci je nutná vazba dvou různých ligandů:

**Glutamát:** Váže se na podjednotku GluN2. Přichází z presynaptického neuronu.
**Glycin nebo D-serin:** Váže se na podjednotku GluN1. Funguje jako "ko-agonista". Bez něj se kanál neotevře. Dříve se myslelo, že je to jen glycin, dnes víme, že v předním mozku (neokortex, hipokampus) hraje hlavní roli D-serin, který uvolňují podpůrné buňky – astrocyty (glie).

2. Hořčíkový blok ($Mg^{2+}$ block)

Toto je klíčová vlastnost. V klidovém stavu (když má neuron napětí cca -70 mV) sedí v póru kanálu iont hořčíku.

Je přitahován negativním nábojem uvnitř buňky.
Je příliš velký na to, aby prošel, takže kanál ucpe.
Aby hořčík "vypadl", musí se vnitřek buňky stát kladnějším (depolarizace na cca -30 mV). To obvykle zajistí sousední AMPA receptory.

3. Propustnost pro Vápník ($Ca^{2+}$)

Jakmile hořčík zmizí a kanál se otevře, dovnitř vtrhnou ionty sodíku ($Na^+$) a hlavně vápníku ($Ca^{2+}$). Vápník funguje jako **druhý posel** (second messenger). Váže se na protein kalmodulin a aktivuje enzymy (např. CaMKII), které:

Donutí buňku vyrobit více AMPA receptorů a poslat je na povrch (okamžité zesílení spoje).
Putují do jádra, aktivují transkripční faktor CREB a spustí výrobu proteinů pro růst nových synapsí (BDNF).

🧠 Role v synaptické plasticitě

NMDA receptory jsou motorem neuroplasticity.

**LTP (Dlouhodobá potenciace):** Silná aktivace NMDA = hodně vápníku = posílení spoje. (Učení).
**LTD (Dlouhodobá deprese):** Slabá aktivace NMDA = málo vápníku = oslabení spoje. (Zapomínání nepotřebného).

Bez těchto receptorů bychom si nepamatovali, co jsme měli k snídani, ani bychom se nenaučili chodit. Myši s geneticky vypnutými NMDA receptory v hipokampu bloudí v bludišti a nic se nenaučí. Myši s "vylepšenými" receptory (Doogie mice) jsou super-chytré, ale citlivější na bolest.

⚕️ Patologie: Když je vápníku moc nebo málo

1. Excitotoxicita (Příliš mnoho)

Pokud jsou NMDA receptory otevřené příliš dlouho, do buňky nateče toxické množství vápníku. Ten aktivuje enzymy (proteázy, fosfolipázy), které buňku doslova "sežerou zevnitř" a poškodí mitochondrie.

**Mrtvice (Ischemie):** Nedostatek kyslíku způsobí selhání pump, glutamát se vyleje ven, aktivuje NMDA a neurony umírají.
**Delirium tremens:** Mozek alkoholika má zmnožené (up-regulované) NMDA receptory. Po vysazení alkoholu dojde k "vápníkové potopě" a záchvatům.
**ALS a Huntingtonova choroba:** Chronická excitotoxicita hraje roli v odumírání neuronů.

2. Hypofunkce (Příliš málo)

**Schizofrenie:** Moderní teorie (NMDA hypotéza) tvrdí, že u schizofrenie nefungují NMDA receptory správně (zejména na inhibičních GABA interneuronech). To vede k kognitivním poruchám a halucinacím. Drogy jako PCP (andělský prach) a ketamin, které blokují NMDA receptory, vyvolávají stav nerozeznatelný od schizofrenní psychózy.

💊 Farmakologie

Manipulace s NMDA receptory je složitá – pokud je zablokujete moc, zastavíte paměť a způsobíte psychózu. Pokud je podpoříte moc, zabijete neurony.

**Ketamin:** Antagonista (blokátor) NMDA. V nízkých dávkách funguje jako revoluční **antidepresivum** (obnovuje plasticitu u vyhořelých synapsí). Ve vysokých jako anestetikum.
**Memantin:** Lék na Alzheimera. Je to "chytrý blokátor" (uncompetitive antagonist). Blokuje receptor jen tehdy, když je patologicky otevřený (šum), ale dovolí průchod signálu při silném podnětu (učení). Chrání tak mozek před excitotoxicitou, aniž by uspal pacienta.
**Alkohol (Ethanol):** Funguje jako antagonista NMDA receptorů (proto máme "okno" a nepamatujeme si večírek – zablokovali jsme ukládání paměti).

Zdroje