Zobrazení zdroje stránky NMDA receptor

{{K rozšíření}}

{{Infobox Protein
| název = NMDA receptor
| obrázek = NMDA_Receptor_Structure.png
| popisek = Struktura NMDA receptoru usazeného v buněčné membráně. Uprostřed je iontový kanál blokovaný iontem hořčíku ($Mg^{2+}$).
| celý název = N-methyl-D-aspartátový receptor
| typ = [[Iontový kanál]] (ligandem i napětím řízený)
| ligandy = [[Glutamát]], [[Glycin]], [[D-serin]]
| ionty = [[Vápník]] ($Ca^{2+}$), [[Sodík]] ($Na^+$)
| antagonisté = [[Ketamin]], [[PCP]], [[Memantin]], [[Alkohol]]
| funkce = [[Synaptická plasticita]], [[Paměť]], [[Učení]]
| související pojmy = [[LTP]], [[Excitotoxicita]], [[Hipokampus]], [[Synapse]]
}}

'''NMDA receptor''' ('''N-methyl-D-aspartátový receptor''') je specifický typ [[iontový kanál|iontového kanálu]] v [[nervová soustava|nervové soustavě]], který je aktivován hlavním excitačním [[neurotransmiter|neurotransmiterem]] mozku – [[glutamát|glutamátem]].

Patří do rodiny [[ionotropní receptor|ionotropních glutamátových receptorů]] (spolu s [[AMPA]] a [[kainát]]ovými receptory), ale od svých příbuzných se liší unikátními vlastnostmi, které z něj činí klíčový nástroj pro **[[paměť]]** a **[[učení]]**. Je to tzv. "koincidenční detektor" – k jeho otevření nestačí jen chemický signál, ale musí být splněna i podmínka elektrické aktivity neuronu.

NMDA receptor propouští do buňky kationty [[vápník|vápníku]] ($Ca^{2+}$). Právě vápník pak uvnitř neuronu spouští kaskádu biochemických změn, které vedou k posílení spoje mezi neurony (tzv. [[dlouhodobá potenciace]] neboli LTP). Tento proces je považován za buněčný podklad paměti. Na druhou stranu, nadměrná aktivace těchto receptorů vede k toxickému nadbytku vápníku a smrti buňky ([[excitotoxicita]]), což hraje roli u [[mrtvice]], [[Alzheimerova choroba|Alzheimerovy choroby]] a [[delirium tremens]].

== 🔐 NMDA pro laiky: Dveře se dvěma zámky ==
Proč je tento receptor tak slavný? Protože funguje jako chytrá brána, která se neotevře každému.
Představte si neuron jako dům a NMDA receptor jako dveře.
* **Běžné receptory (AMPA):** Jsou jako dveře na fotobuňku. Přijde host ([[glutamát]]), dveře se otevřou. Tečka.
* **NMDA receptor:** Jsou to bezpečnostní dveře se **dvěma zámky**, které se musí odemknout ''najednou''.
** **Zámek 1 (Chemický):** Musí přijít klíč – [[glutamát]] (a jeho pomocník [[glycin]]).
** **Zámek 2 (Elektrický):** Ve dveřích stojí vyhazovač – iont [[hořčík|hořčíku]] ($Mg^{2+}$). Ten tam sedí a blokuje průchod, i když je glutamát přítomen. Vyhazovač odejde jen tehdy, pokud je v domě už "párty" (neuron je silně elektricky aktivní / depolarizovaný).

**Co to znamená pro paměť?**
Díky tomu receptor pozná **souvislost**. Otevře se jen tehdy, když spolu mluví dva neurony ''intenzivně''.
* ''Příklad:'' Vidíte tvář (neuron A pálí glutamát) a slyšíte jméno (neuron B je aktivní a odstraní hořčík). Protože se to stalo naráz, NMDA se otevře, vteče vápník a mozek si řekne: "Tohle patří k sobě, ten spoj musím zpevnit." To je [[asociativní učení]].

== ⚙️ Struktura a Mechanismus ==
NMDA receptor je heterotetramer (složený ze 4 podjednotek), obvykle dvou podjednotek **GluN1** a dvou podjednotek **GluN2** (A-D).

=== 1. Ko-agonisté: Nestačí být sám ===
K aktivaci je nutná vazba dvou různých ligandů:
* **[[Glutamát]]:** Váže se na podjednotku GluN2. Přichází z presynaptického [[neuron]]u.
* **[[Glycin]] nebo [[D-serin]]:** Váže se na podjednotku GluN1. Funguje jako "ko-agonista". Bez něj se kanál neotevře. Dříve se myslelo, že je to jen glycin, dnes víme, že v předním mozku ([[neokortex]], [[hipokampus]]) hraje hlavní roli D-serin, který uvolňují podpůrné buňky – [[astrocyty]] ([[glie]]).

=== 2. Hořčíkový blok ($Mg^{2+}$ block) ===
Toto je klíčová vlastnost. V klidovém stavu (když má neuron napětí cca -70 mV) sedí v póru kanálu iont [[hořčík]]u.
* Je přitahován negativním nábojem uvnitř buňky.
* Je příliš velký na to, aby prošel, takže kanál ucpe.
* Aby hořčík "vypadl", musí se vnitřek buňky stát kladnějším (depolarizace na cca -30 mV). To obvykle zajistí sousední [[AMPA]] receptory.

=== 3. Propustnost pro Vápník ($Ca^{2+}$) ===
Jakmile hořčík zmizí a kanál se otevře, dovnitř vtrhnou ionty [[sodík]]u ($Na^+$) a hlavně [[vápník]]u ($Ca^{2+}$).
Vápník funguje jako **druhý posel** (second messenger). Váže se na protein [[kalmodulin]] a aktivuje enzymy (např. [[CaMKII]]), které:
# Donutí buňku vyrobit více AMPA receptorů a poslat je na povrch (okamžité zesílení spoje).
# Putují do jádra, aktivují transkripční faktor [[CREB]] a spustí výrobu proteinů pro růst nových [[synapse|synapsí]] ([[BDNF]]).

== 🧠 Role v synaptické plasticitě ==
NMDA receptory jsou motorem neuroplasticity.
* **[[LTP]] (Dlouhodobá potenciace):** Silná aktivace NMDA = hodně vápníku = posílení spoje. (Učení).
* **[[LTD]] (Dlouhodobá deprese):** Slabá aktivace NMDA = málo vápníku = oslabení spoje. (Zapomínání nepotřebného).
Bez těchto receptorů bychom si nepamatovali, co jsme měli k snídani, ani bychom se nenaučili chodit. Myši s geneticky vypnutými NMDA receptory v [[hipokampus|hipokampu]] bloudí v bludišti a nic se nenaučí. Myši s "vylepšenými" receptory (Doogie mice) jsou super-chytré, ale citlivější na bolest.

== ⚕️ Patologie: Když je vápníku moc nebo málo ==

=== 1. Excitotoxicita (Příliš mnoho) ===
Pokud jsou NMDA receptory otevřené příliš dlouho, do buňky nateče toxické množství vápníku. Ten aktivuje enzymy (proteázy, fosfolipázy), které buňku doslova "sežerou zevnitř" a poškodí [[mitochondrie]].
* **[[Mrtvice]] (Ischemie):** Nedostatek kyslíku způsobí selhání pump, glutamát se vyleje ven, aktivuje NMDA a neurony umírají.
* **[[Delirium tremens]]:** Mozek alkoholika má zmnožené (up-regulované) NMDA receptory. Po vysazení alkoholu dojde k "vápníkové potopě" a záchvatům.
* **[[ALS]] a [[Huntingtonova choroba]]:** Chronická excitotoxicita hraje roli v odumírání neuronů.

=== 2. Hypofunkce (Příliš málo) ===
* **[[Schizofrenie]]:** Moderní teorie (NMDA hypotéza) tvrdí, že u schizofrenie nefungují NMDA receptory správně (zejména na inhibičních [[GABA]] interneuronech). To vede k kognitivním poruchám a halucinacím. Drogy jako [[PCP]] (andělský prach) a [[ketamin]], které blokují NMDA receptory, vyvolávají stav nerozeznatelný od schizofrenní psychózy.

== 💊 Farmakologie ==
Manipulace s NMDA receptory je složitá – pokud je zablokujete moc, zastavíte paměť a způsobíte psychózu. Pokud je podpoříte moc, zabijete neurony.

* **[[Ketamin]]:** Antagonista (blokátor) NMDA. V nízkých dávkách funguje jako revoluční **antidepresivum** (obnovuje plasticitu u vyhořelých synapsí). Ve vysokých jako anestetikum.
* **[[Memantin]]:** Lék na [[Alzheimerova choroba|Alzheimera]]. Je to "chytrý blokátor" (uncompetitive antagonist). Blokuje receptor jen tehdy, když je patologicky otevřený (šum), ale dovolí průchod signálu při silném podnětu (učení). Chrání tak mozek před excitotoxicitou, aniž by uspal pacienta.
* **[[Alkohol]] (Ethanol):** Funguje jako antagonista NMDA receptorů (proto máme "okno" a nepamatujeme si večírek – zablokovali jsme ukládání paměti).

== Zdroje ==
* [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3586803/ Paoletti, P., et al. (2013). NMDA receptor subunits: function and pharmacology. Nature Reviews Neuroscience]
* [https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(17)30982-5.pdf Cell - Structure and function of NMDA receptors]
* [https://www.science.org/doi/10.1126/science.2866687 Tsien, J. Z. (2000). The Memory Code. Scientific American (Doogie mouse)]
* [https://www.nature.com/articles/s41398-018-0248-9 Molecular Psychiatry - The NMDA receptor hypothesis of schizophrenia]

{{DEFAULTSORT:NMDA receptor}}
[[Kategorie:Neurobiologie]]
[[Kategorie:Receptory]]
[[Kategorie:Paměť]]
[[Kategorie:Iontové kanály]]
[[Kategorie:Proteiny]]
[[Kategorie:Glutamát]]
[[Kategorie:Neuroplasticita]]
[[Kategorie:Vytvořeno Gemini 3.0 Pro]]