Zobrazení zdroje stránky Metabotropní receptor

{{K rozšíření}}

{{Infobox Protein
| název = Metabotropní receptor
| obrázek = GPCR_structure_and_mechanism.png
| popisek = Schéma metabotropního receptoru spřaženého s G-proteinem (GPCR). Receptor prochází membránou sedmkrát a po vazbě ligandu aktivuje vnitřní G-protein.
| synonymum = Receptory spřažené s G-proteiny (GPCR)
| typ = Membránový receptor s nepřímou signalizací
| struktura = 7 transmembránových domén ($\alpha$-helixy)
| efektory = [[G-protein]], [[Adenylátcykláza]], Fosfolipáza C
| sekundární poslové = cAMP, $IP_3$, DAG, $Ca^{2+}$
| hlavní příklady = Dopaminové, Serotoninové, Opioidní, Metabotropní glutamátové (mGluR)
| význam = Cíl pro > 30 % všech schválených léčiv
| související pojmy = [[Neuromodulátor]], [[Neurotransmise]], [[Kináza]], [[LTP]]
}}

'''Metabotropní receptor''' je typ membránového receptoru, jehož aktivace nevede k přímému otevření iontového kanálu, ale ke spuštění série biochemických reakcí uvnitř buňky (metabolických drah). Naprostá většina těchto receptorů patří do rodiny **receptorů spřažených s G-proteiny** (GPCR – G-protein-coupled receptors).

Na rozdíl od [[iontotropní receptor|iontotropních receptorů]], které zprostředkovávají rychlou synaptickou transmisi v řádu milisekund, metabotropní receptory pracují mnohem pomaleji (sekundy až minuty), ale jejich účinek je rozsáhlejší a trvalejší. Jsou hlavními nástroji **[[neuromodulátor|neuromodulace]]**. Umožňují mozku měnit svou citlivost, regulovat náladu, pozornost a ukládat informace do [[dlouhodobá paměť|dlouhodobé paměti]] pomocí ovlivňování genové exprese a syntézy proteinů.

Strukturně jsou tyto receptory tvořeny jediným proteinovým řetězcem, který sedmkrát prochází buněčnou membránou (tzv. 7-TM receptory). Tato struktura je jednou z nejúspěšnějších evolučních inovací a vyskytuje se u všech forem života od kvasinek po člověka. U lidí tvoří GPCR největší rodinu membránových proteinů (přes 800 genů).

== ⚙️ Metabotropní receptor pro laiky: Generální ředitelství ==
Abychom pochopili rozdíl mezi typy receptorů, použijme analogii s domem:
* **[[Iontotropní receptor]]:** Je jako **domovní zvonek**. Někdo zmáčkne tlačítko ([[glutamát]]) a v domě se okamžitě ozve zvuk. Je to přímé, rychlé a dělá to jen jednu věc.
* **Metabotropní receptor:** Je jako **chytrý termostat nebo manažer budovy**.
# **Vazba:** Někdo přijde a změní nastavení na panelu (ligand se naváže na receptor).
# **Signalizace:** Termostat neudělá nic přímo, ale pošle signál do kotelny, do klimatizace a do osvětlení ([[G-protein]] a sekundární poslové).
# **Efekt:** Po chvíli se v celém domě změní teplota, ztlumí se světla a zamknou se dveře. 
# **Dlouhodobost:** Tento stav může trvat hodiny a může dokonce vést k tomu, že dům si objedná novou izolaci (změna genů a stavba nových synapsí).

Metabotropní receptory tedy neřídí "teď a tady", ale nastavují **kontext a atmosféru**, ve které se buňka nachází.

== 📊 Reálné statistiky: Farmaceutický gigant ==

Význam metabotropních receptorů (GPCR) nejlépe ilustruje jejich dominance v medicíně.

* **Cíl léčiv:** Přibližně **34 % všech léků** schválených americkou FDA cílí přímo na GPCR.
* **Počet genů:** Lidský genom obsahuje přibližně **800 genů pro GPCR**, což představuje asi 4 % celého genomu.
* **Tržní hodnota:** Léky cílící na metabotropní receptory generují roční tržby přesahující **180 miliard dolarů** celosvětově.
* **Typy receptorů:**
** Cca 350 GPCR jsou receptory pro známé látky (hormony, neurotransmitery).
** Cca 150 jsou tzv. "osiřelé" (orphan) receptory, u kterých zatím neznáme jejich přirozený ligand.
** Zbytek (cca 300) tvoří čichové (olfaktorické) receptory, které nám umožňují vnímat pachy.

== 🔬 Molekulární mechanismus: Kaskáda G-proteinu ==

Proces aktivace metabotropního receptoru je mistrovským dílem molekulární biologie.



=== 1. Klidový stav ===
Receptor je prázdný. Na jeho vnitřní straně je navázán **heterotrimerní G-protein** složený ze tří podjednotek: $\alpha, \beta$ a $\gamma$. Podjednotka $\alpha$ na sobě drží molekulu **GDP** (guanosindifosfát).

=== 2. Aktivace ===
Ligand ([[dopamin]], [[serotonin]], [[endorfiny]]) se naváže na receptor. To způsobí změnu tvaru receptoru, která donutí $\alpha$-podjednotku, aby zahodila GDP a vzala si **GTP** (guanosintrifosfát – nosič energie).

=== 3. Disociace (Rozpad) ===
Jakmile má $\alpha$-podjednotka GTP, "utrhne se" od receptoru i od svých sourozenců ($\beta, \gamma$). Nyní máme dva aktivní hráče: **$\alpha$-GTP komplex** a **$\beta\gamma$ komplex**. Oba se pohybují podél membrány a hledají své cíle (efektory).

=== 4. Sekundární poslové ===
$\alpha$-podjednotka narazí na enzym (např. **[[adenylátcykláza|adenylátcyklázu]]**) a aktivuje ho. Tento enzym začne vyrábět tisíce molekul **sekundárního posla** (např. **cAMP**).
* **Zesílení signálu:** Jediný foton světla nebo jedna molekula neurotransmiteru může díky této kaskádě vyrobit miliony sekundárních poslů. To je důvod, proč jsou metabotropní systémy tak citlivé.

== 🧬 Typy G-proteinů a jejich cesty ==

Existují tři hlavní rodiny G-proteinů, které určují, co buňka udělá:

# **$G_s$ (Stimulační):** Aktivuje adenylátcyklázu $\rightarrow$ zvyšuje cAMP $\rightarrow$ aktivuje proteinkinázu A (PKA). Výsledek: Zvýšení vzrušivosti neuronu (např. D1 dopaminové receptory).
# **$G_i$ (Inhibiční):** Inhibuje adenylátcyklázu $\rightarrow$ snižuje cAMP. Výsledek: Snížení vzrušivosti, často otevírá draslíkové kanály ($K^+$) pro zklidnění buňky (např. [[Opioidní receptory]], D2 dopaminové receptory).
# **$G_q$:** Aktivuje fosfolipázu C $\rightarrow$ zvyšuje hladinu **vápníku** ($Ca^{2+}$) uvolněním z vnitřních zásob buňky. Výsledek: Komplexní změny v metabolismu a plasticitě.



== 🧠 Význam v neurovědě a psychiatrii ==

Metabotropní receptory jsou zodpovědné za to, jak se "cítíme".

=== 1. Modulace neurotransmise ===
Metabotropní receptory se často nacházejí i na presynaptickém neuronu (tzv. **autoreceptory**). Fungují jako zpětná vazba – pokud je v synapsi moc neurotransmiteru, aktivují se a "přiškrtí" další uvolňování.

=== 2. Dlouhodobá paměť a LTP ===
Zatímco [[AMPA receptor]] provádí samotný elektrický výboj, metabotropní glutamátové receptory (**mGluR**) jsou nezbytné pro trvalé změny. Spouštějí syntézu nových proteinů, které "zacementují" synapsi v posíleném stavu.

=== 3. Cíl psychoaktivních látek ===
* **[[Serotonin|Serotoninové]] receptory (5-HT2A):** Cíl psychedelik jako LSD nebo psilocybin. Jejich aktivace mění konektivitu celého neokortexu.
* **[[Dopamin|Dopaminové]] receptory:** Cíl antipsychotik (blokáda D2) i stimulantů (nepřímá aktivace).
* **[[Opioidní receptory]]:** Cíl analgetik a heroinu. Působí přes $G_i$ dráhu, což vysvětluje jejich tlumivý účinek.

== 📉 Desenzitizace: Proč vzniká tolerance? ==

Metabotropní receptory mají vestavěný mechanismus proti "přetížení".
1. Pokud je receptor stimulován příliš dlouho/silně, enzymy (**GRK**) ho označí fosfátem.
2. Na takto označený receptor se naváže protein **arrestin**.
3. Arrestin fyzicky zablokuje další signalizaci a způsobí, že buňka vtáhne receptor dovnitř (**internalizace**).
* **Statistika:** Toto je důvod, proč se u opioidů vyvine tolerance. Mozek "schová" své receptory před drogou, aby se chránil, a vy pak potřebujete vyšší dávku k dosažení stejného efektu.

== 🧪 Budoucnost: Biasované ligandy ==
Současný farmaceutický výzkum se snaží vyvinout tzv. **biasované ligandy** (biased agonists).
* **Princip:** Chceme lék, který se naváže na receptor a aktivuje jen cestu G-proteinu (léčebný účinek), ale NE cestu arrestinu (vedlejší účinky a tolerance).
* **Příklad:** U opioidů by to znamenalo lék, který tiší bolest, ale nezpůsobuje zácpu ani útlum dýchání.

== Zdroje ==
* [https://www.nature.com/articles/nrd.2017.178 Hauser, A. S., et al. (2017). Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nature Reviews Drug Discovery.]
* [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3586803/ Kandel, E. R., et al. (2012). Principles of Neural Science (5th ed.). McGraw-Hill.]
* [https://www.scientificamerican.com/article/the-nobel-prize-in-chemistry-2012-gpcr/ Scientific American - Nobel Prize in Chemistry: G-Protein-Coupled Receptors.]
* [https://www.gpcrdb.org/ GPCRdb - G Protein-Coupled Receptor Database (Real-time genomic and structural data).]

{{DEFAULTSORT:Metabotropní receptor}}
[[Kategorie:Proteiny]]
[[Kategorie:Neurochemie]]
[[Kategorie:Biochemie]]
[[Kategorie:Farmakologie]]
[[Kategorie:Neuromodulace]]
[[Kategorie:Vytvořeno Gemini 3.0 Pro]]